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本月NATURE REVIEWS CANCER（IF：69.800）發表了一篇關于癌癥相關成纖維細胞(CAFs)的綜述，關于CAF是免疫抑制細胞的理論在過去十年中一直盛行。近些年的單細胞研究表征了各種細胞狀態，強調了免疫刺激CAFs的存在。作者在“外周適應性免疫間質”框架下統一了腫瘤的濾泡性和非濾泡性、非內皮性間質，并將CAFs亞群定位為適應性免疫系統的直接陽性調節因子。并提出了利用免疫刺激CAF治療癌癥的未來趨勢。
中央淋巴器官是B細胞和T細胞淋巴生成的場所，而外周淋巴器官則是生產na?ve B細胞和T細胞的場所，并促進B細胞和T細胞增殖、分化和成熟為分泌抗體的漿細胞和效應T細胞的場所。Na?ve T細胞的啟動依賴于同源抗原和共刺激分子。T細胞的完全激活和分化需要次級共刺激分子，如細胞因子和粘附分子。此外，慢性炎癥組織，包括腫瘤，獲得有組織的淋巴濾泡，稱為三級淋巴器官(TLOs)，其中na?ve B細胞成熟和分化也可以發生。在中央和外周淋巴器官中，免疫細胞和間充質細胞直接接觸(圖1)。
骨髓間充質干細胞(BM-MSCs)在骨髓內的差異定位和差異配體表達意味著尚未發現的功能特化。BM-MSCs為造血祖細胞提供自我更新、擴張和分化信號，并維持大量漿細胞和記憶T細胞。相反，在骨髓生態位外，循環的骨髓間充質干細胞和骨髓間充質干細胞衍生的外泌體抑制了適應性免疫。近幾年提出并證實了循環的骨髓間充質干細胞以實體瘤為家，并在局部分化為CAFs。最近，胸腺間充質細胞已經開始出現作為關鍵的自我抗原表達細胞誘導中樞耐受。仍未解決的問題是，它們是間接地將抗原呈現給APCs，反過來又呈現給CD4+ T細胞，還是它們直接將抗原呈現給CD4+ T細胞。
在中央淋巴器官的淋巴生成后，B細胞和T細胞在次級淋巴器官(SLOs)與抗原相遇誘導進一步分化和成熟。SLOs的非內皮基質細胞屬于成纖維網狀細胞（FRCs）的通用術語。FDCs為B細胞提供B細胞激活因子(BAFF)和抗原，驅動它們的成熟和分化。研究表明FRCs調節和控制SLOs中的細胞和體液適應性免疫。
外周非淋巴組織的非內皮基質細胞具有高度異質性。軌跡推斷分析表明兩種密切相關的干細胞樣泛組織成纖維細胞，可能向其他組織特異性和疾病誘導狀態分化。這些駐地成纖維細胞可能在TLO形成的早期階段通過淋巴組織組織細胞(LTos)過渡到TRC或FDC樣細胞。組織成纖維細胞可能在穩態條件下具有固有的免疫抑制作用，但在慢性炎癥和自身免疫性疾病中可多樣化為免疫刺激作用。
在外周組織成纖維細胞中，可以影響免疫系統的是TLO所在的成纖維細胞。到目前為止，由于技術的局限性還不能深入了解這些細胞的表型和功能特征。因此，對TLO組織和成熟以外的免疫功能的了解非常有限。它們可能促進TLO內B細胞和T細胞的組織、存活和漿細胞分化。然而，這一假設尚未得到實驗證明。
真正的間充質來源的CAF與來源于上皮、間皮或內皮細胞的CAF之間可能存在內在的功能差異。與適應性免疫系統相互作用的CAF在表型上更接近iCAF，而不是myCAF，這是因為它們的細胞因子含量高，ECM含量低。然而，iCAF參與先天免疫相互作用，在功能上有別于最近發現的能夠刺激適應性免疫系統的CAF亞群。
在許多類型的癌癥中，癌癥相關TLO（CaTLO）的數量和成熟度、患者的生存期和免疫治療反應之間存在密切的聯系。成熟的TLO提供了B細胞成熟為抗腫瘤漿細胞所需的分子和細胞特化。成纖維細胞通常存在于CaTLO和非結構淋巴集合體中。在慢性炎癥的非癌組織中，TLO的形成需要常駐成纖維細胞分化為LTO樣細胞?；谘装Y誘導的TLO和CaTLO在結構上的相似性，成纖維細胞向LTo樣和FRC樣的分化也可能是CaTLO形成的原因。
FRC缺乏特異性標記，不能準確地與單細胞數據集中的其他產生趨化因子的CAF區分開來。然而，一些標記對于成像分析是可靠的，可以評估形態特征。TRC樣成纖維細胞也被鑒定為表達CCL19的成纖維樣細胞，位于肺腫瘤血管周圍淋巴集合體和成熟的CaTLO的T細胞區。CCL19也由樹突狀細胞表達，因此不能安全地用作TRC標記。通過形態學鑒定CCL19+TRC在影像上是可行的。共同促進肺癌進展的CaTLO可能依賴于CAF在B細胞區和T細胞區的初始組織和下游分區。Catlo FRC樣細胞對B細胞成熟或腫瘤特異性T細胞分化的任何定性免疫學影響目前尚不清楚，還需要研究。
腫瘤dLNs是產生兩個關鍵結果的地方：是否允許通過傳入淋巴管到達的癌細胞系統擴散，以及針對引流的癌癥抗原的獲得性免疫是會被誘導還是被抑制。有學者提出了“two-hit scenario”理論，即未受干擾的淋巴結具有免疫刺激作用，并隨著癌癥的進展而變得免疫抑制。已有研究表明，早期腫瘤dLNs可防止轉移。而晚期腫瘤dLNs被認為是腫瘤免疫逃逸的部位。到目前為止，少數腫瘤dLN FRC的研究主要集中在定量FRC依賴的免疫學特征(T細胞遷移和存活)上。FRCs在炎癥條件下的關鍵和復雜功能表明，腫瘤誘導的dLN FRC改變可能促進腫瘤免疫逃逸。
目前發現了CAF的各種免疫刺激狀態(圖2)。CAF的免疫功能并不總是有利于腫瘤的。首先，幾項臨床研究發現，特定的CAF表型與存活率呈正相關，這可能解釋了靶向CAF的治療藥物臨床試驗失敗的原因。現在的很多工作進一步強調了已知的myCAF–iCAF之外的CAF的存在，并表明傳統的分類方案本身可能并不總是關于CAF的免疫結果的信息。有證據表明，T細胞豐度的增加至少部分是通過免疫刺激性CAF、ECM和分泌組誘導的。
類風濕性關節炎和健康結腸炎患者中檢測到MHC II類陽性成纖維細胞，可以在體外向T細胞遞呈抗原，誘導naive T細胞向Treg細胞分化。表達MHC II類的CAF首先由Tuveson在胰腺癌中發現，并被標記為apCAF。肺腫瘤中的apCAF數量在所有CAF中所占比例不到10%。apCAF通常表達CD74，這是MHC II類分子從粗面內質網運輸到晚期內體所必需的。還表達一組重疊的間皮和上皮基因，如CLU、SLPI、IL-6以及趨化因子CXCL9和CXCL10。
CAF可以內吞腫瘤抗原，并將其交叉呈現在MHC I類到CD8+T細胞上。目前尚不清楚是否所有的CAF都可以執行這一功能。MHC-II類陽性的apCAF在體外直接將抗原遞送給效應的CD4+T細胞。原代肺CAF可以在沒有經典共刺激分子的情況下激活癌癥抗原特異性效應細胞CD4+T細胞。在體內，CAF中MHC II的缺失特異性地導致了CD4+T細胞代謝適合性的喪失以及伴隨而來的腫瘤負荷的增加。乳腺癌apCAF在微環境中干擾素增加的情況下擴大TGF β的阻斷，產生T細胞趨化物質，并與患者生存呈正相關，提示有免疫刺激作用。相反，胰腺癌小鼠apCAF在培養中誘導naive T細胞分化為Treg細胞，并與FOXP3+細胞在影像分析中呈正相關。
到目前為止進行的少數幾項有針對性的研究都同意apCAF改變腫瘤免疫，這種影響超出了抗原呈遞的范圍。免疫學結果可能是組織特異性的，肺癌和乳腺癌的apCAF屬于免疫刺激性CAF的保護傘，而胰腺癌CAF重疊免疫抑制狀態。然而，它也可以由apCAF對效應T細胞和Treg細胞的平行、聯合或相互沖突的作用所決定。
在腫瘤dLNs中，樹突狀細胞向naive CD4+和CD8+T細胞呈遞MHC-肽復合體。這些細胞將分別分化為效應T細胞和細胞毒性T細胞，然后遷移到腫瘤上。根據這一經典模型，效應性CD4+T細胞不需要腫瘤內MHC II類癌癥抗原識別就能發揮作用。但目前已經有幾條證據可以反駁這一假設。盡管腫瘤dLNs是naive T細胞啟動和免疫檢查點抑制活性的關鍵部位，但它們似乎在腫瘤進展的早期發揮更重要的作用；晚期腫瘤中新的dLN啟動的T細胞克隆似乎是部分多余的。肺apCAF的研究表明，這些針對CD4+效應T細胞的瘤內信號可以由apCAF提供(圖3)。這就提出了這樣一個問題：是什么使CAF作為抗原性T細胞的癌癥APC特別有效？相對于專業APC，CAF的優勢是什么？作者提出的一種可能性是，它們可能能夠重新刺激CD4+T細胞，同時避免T細胞耗盡。這是因為naive T細胞活化與TCR信號強度呈正相關，TCR信號強度由TCR對MHC-肽和MHC-肽-TCR復合體密度定義。對于CD4+效應T細胞，TCR信號強度與衰竭之間的正相關性尚未得到證實。由于apCAF表達低水平的MHC II類，其表面的MHC II類多肽密度預計較低，因此每個T細胞結合的TCR較少，導致整體TCR信號較弱，防止T細胞耗竭。二次接觸假說指出，完全的CD4+T細胞分化發生在離開dLN后，需要炎癥組織中的APC(包括間質細胞)額外的抗原提呈。在T細胞激活的同時，局部癌癥抗原呈遞可以通過增加T細胞與ECM的黏附、增加存活率或其他尚未發現的補充機制，幫助將CD4+T細胞保留在腫瘤內。
展望
由于各種癌癥類型的免疫治療應答率較低，治療后復發率增加，針對包括非造血免疫相互作用的基質細胞在內的替代靶點的治療方法受到越來越多的關注。CAFs已成為癌癥的治療靶點。目前的努力目標是要么刪除免疫抑制的CAF，將它們重新編程到正常狀態，要么靶向CAF衍生的免疫抑制因子。然而，靶向和激活免疫刺激性CAF可以提供另一種治療策略。這可以通過以下方法來實現：通過直接對其祖細胞編程或對交替分化的CAF重新編程來增加免疫刺激CAF；增強刺激性CAF產生吸引趨化因子或B細胞和T細胞的能力；將腫瘤抗原靶向apCAF用于體內癌癥疫苗；增強T細胞對免疫刺激性CAF的反應能力可以改善治療結果。apCAF導向的療法也可以與目前或新型的針對免疫適應性臂的免疫療法相結合，如免疫檢查點抑制劑或T細胞療法，以提高其療效。
要對CAF重新編程，需要更深入地了解它們在多維生物空間中的實驗擾動下的基因調控網絡和配置。可以開發載藥納米粒，通過apCAF靶向運送MHC-II類腫瘤抗原。對癌細胞進行基因編輯以表達模型癌癥抗原，并將針對這些抗原的TCR轉基因T細胞轉移到小鼠身上，可能會增加小鼠和人類之間研究結果的可譯性。因此，可能很快就會將免疫刺激和apCAF狀態推向癌癥免疫治療的前沿。
