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大家好呀！今天給大家介紹一篇2021年The Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF：13.751）上的文章。免疫檢查點抑制劑（ICI）會有效改善一部分癌癥患者的生存結局，鑒定用于指導免疫治療的生物標志物十分重要。FDA批準TMB為10 mut/Mb以上的癌癥患者可以接受免疫檢查點抑制劑治療。本研究對39400名基因組和種族數據進行分析，基于當前FDA批準的TMB閾值，黑人和亞洲患者在多種惡性腫瘤中的TMB較高的可能性較小。降低TMB閾值可能會使少數患者可以接受免疫檢查點抑制劑治療并維持患者受益免疫治療的預測價值。本研究強調了不同種族患者之間TMB的分布并定義更合理的TMB閾值使患者接受免疫檢查點抑制劑治療。
Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups
腫瘤突變負荷對免疫檢查點抑制劑藥物適用性和跨種族的影響
結果：
1.黑人和亞洲人中TMB-高的癌癥患者較為少見
作者從TCGA數據庫獲取30種癌癥類型包括8347例癌癥患者的突變數據，從MSK-IMPACT數據庫獲取49種癌癥類型包括31053例癌癥患者的突變數據。根據基因組序列上每Mb發生非同義突變和體細胞突變的數量計算TMB。根據TMB為10 mut/Mb作為閾值，TCGA數據集和MSK-IMPACT數據集分別有10.3%和11.3%患者的TMB高于該閾值。在TCGA和MSK-IMPACT數據集中，黑人和亞洲人的TMB-高的比例較低（圖1A）。同時，降低TMB閾值可以增加黑人和亞洲人符合TMB閾值的比例，進而增加接受免疫抑制劑治療的黑人和亞洲人數量（圖1B）。
符合條件的患者可能受到癌癥類型比例差異的影響，特別是一些癌癥中可能同一種群患者的比例較高。然而，logistic回歸分析表明在調整年齡，性別，數據集，腫瘤分期，活檢部位和癌癥類型后，黑人和亞洲人的TMB-高比例較低。將患者按照癌癥類型進行分組后重新進行回歸分析，結果表明TMB-高癌癥和白人患者的癌癥類型包括膀胱癌，結腸癌，乳腺癌和子宮內膜癌等。在腎細胞癌中，黑人和亞洲人患者的TMB-高比例較高。在非小細胞肺癌中，黑人的TMB-高比例較高而亞洲人的TMB-高比例較少。
2.TMB-高和TMB-低癌癥結果取決于治療手段
為了研究TMB閾值為10mut/Mb是否與不同種族患者的臨床結果有關，作者分析了MSK-IMPACT數據集中接受系統治療的晚期癌癥患者亞群的數據。在非-ICI隊列中，包括6396例白人，553例黑人和651例亞洲人接受非ICI治療。在ICI隊列中，包括1604例白人，128例黑人和135例亞洲人接受抗PD-1/PD-L1/CTLA-3治療。
使用多因素Cox回歸分析鑒定TMB≥10mut/Mb是否根據種族和治療類型分組的患者的生存期有關。在調整性別，年齡和癌癥類型后，非ICI隊列中TMB-高與白人和亞洲人總生存期較差顯著相關（圖2A）。在黑人中，TMB-高同樣與總生存期較差有關。在ICI隊列中，TMB-高與白人總生存期較好有關，與黑人總生存期沒有顯著相關性（圖2A）。這些結果表明，TMB高低與總生存期的相關性取決于治療手段而與種族無關。
3.TMB閾值低于10mut/Mb可能可以跨種群預測ICI受益情況
為了評估TMB閾值在不同種族患者中的預測價值，作者分析了ICI隊列中1594例患者的ICIs客觀緩解率（部分緩解和完全緩解）并根據種群對患者進行分組。通過設置不同的TMB閾值研究TMB閾值與ICI治療的客觀反應率的相關性。在設置TMB閾值為6mut/Mb時，在白人和黑人患者中TMB與客觀反應率顯著相關（圖2B）。在亞洲人中，設置TMB閾值為8mut/Mb，客觀反應率增加。Cox回歸分析表明在所有種族患者中TMB閾值至少設置為8mut/Mb（圖3A）。圖3B結果表明TMB閾值與黑人和亞洲人的總生存期沒有相關性。總的來說，這些結果表明TMB閾值對中組建的ICI反應具有類似的預測價值。
結論：
作者的研究結果表明不同種族的癌癥患者的TMB可能存在一定差異，因此僅使用單一的TMB閾值定義是否可以接受抗PD-1治療可能并不合理。為了增加FDA批準的抗PD-1治療的患者數量，可能需要設置更低的TMB閾值。然而，這樣做的臨床價值和經濟價值仍有待研究。雖然這項研究利用了最大的基因組數據集，種族數據和ICI結果，但是少數種群患者的樣本數量仍然有限。這項研究強調了不同種群的TMB存在變異并且強調了少數種群患者的ICI研究的重要性。不同種群之間存在癌癥基因組差異和臨床病理特征的差異。盡管本研究已經控制了年齡和性別等臨床病理特征，但還是有一些可能會導致TMB差異的臨床因素，例如吸煙史。
對于特定的癌癥類似是否應該使用相同的TMB閾值還有待研究。由于缺乏可靠和有效的癌癥特異性TMB閾值，TMB-高的癌癥患者可能會跨種群的影響ICI效果同樣有待研究。仍然需要注意的是，目前FDA批準的TMB閾值為10 mut/Mb是基于商業panel檢測的。使用其他panel檢測TMB閾值是否可靠也有待研究。由于少數種族患者在不同癌癥類型中的治療數據比較有限，作者關于TMB在不同種族的預測價值需要進一步研究。但在，作者的研究表明FDA可能需要批準更低的TMB閾值，TMB-高的患者的客觀緩解率與無進展生存期較高，這些結果是可靠且有意義的。
參考文獻：
Hsiehchen D, Espinoza M, Valero C, et al Impact of tumor mutational burden on checkpoint inhibitor drug eligibility and outcomes across racial groups Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e003683. doi: 10.1136/jitc-2021-003683
