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導語：
腫瘤微環境（Tumor micro-environment, TME）是指腫瘤細胞存在的周圍微環境，包括周圍的血管、免疫細胞、成纖維細胞、骨髓源性炎性細胞、各種信號分子和細胞外基質（ECM）。那么腫瘤微環境有哪些作用呢？根據句目前的研究來看腫瘤微環境依舊在腫瘤發生發展中具有促進作用。腫瘤與腫瘤微環境通常被稱為種子與土壤的關系。腫瘤與腫瘤微環境密切相關，腫瘤可以通過釋放細胞信號分子影響其微環境環境，促進腫瘤的血管生成和誘導免疫耐受，而微環境中的免疫細胞可影響癌細胞增長和發育。
腫瘤與缺氧表型如何建立聯系？
在實體腫瘤中，由于腫瘤組織迅速增長，但是其組織內部血管系統不完備，這些會導致腫瘤組織內氧氣供應不足，腫瘤微環境呈現出整體缺氧的特點。由于氧氣供給不足，腫瘤細胞只能夠通過無氧酵解的方式進行能量代謝，這會造成乳酸的積累；與此同時，腫瘤細胞膜上的離子交換蛋白也在源源不斷的將細胞內部H+運輸到細胞外，避免造成自身酸中毒。這些細胞反應也在不同程度上造成腫瘤微環境PH降低，整體呈現酸性環境。
思路匯總
卵巢癌(OC)患者的5年總生存率不到40%。低氧促進OC細胞增殖，導致細胞免疫功能下降。尋找與OC預后相關的潛在預測因素或風險模型至關重要。這個研究旨在建立缺氧相關基因標志物，以評估腫瘤免疫微環境，預測OC的預后。作者從數據集下載OC患者的基因表達數據。然后建立缺氧風險模型反映出OC的免疫微環境和預測患者預后。低氧基因特征包括8個基因(AKAP12、ALDOC、ANGPTL4、CITED2、ISG20、PPP1R15A、PRDX5和TGFBI)。作者證明高風險組患者的存活率較低、低氧征象與臨床特征顯著相關，可作為OC患者的獨立預后因素。兩種免疫細胞：漿細胞樣樹突狀細胞和調節性T細胞在高低氧風險組的組織中有明顯的浸潤。大多數免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫檢查點(如CD80、CTLA4和CD274)在低氧高風險組上調。兩種免疫細胞：漿細胞樣樹突狀細胞和調節性T細胞在高風險組的組織中有明顯的浸潤。大多數免疫抑制基因(如ARG1、CD160、CD244、CXCL12、DNMT1和HAVCR1)和免疫檢查點(如CD80、CTLA4和CD274)在高風險組上調。與高缺氧風險組相關的基因集與細胞周期、MAPK、mTOR、PI3K-Akt、VEGF和AMPK等信號通路相關。總之，缺氧風險模型可以作為一個獨立的預后指標，反映OC微環境的整體免疫反應強度。
在這篇文章，作者從TCGA數據庫下載了526例腎細胞癌患者的基因表達譜。利用GSEA數據庫下載低氧特征性基因數據集，并通過生存分析篩選出與預后相關的低氧基因。建立了蛋白質-蛋白質相互作用網絡，并進行了功能富集分析。建立了預測腎癌患者預后的缺氧相關風險模型。并使用從國際癌癥基因組聯合會(ICGC)數據庫下載的91例患者的數據進行驗證。作者還用CiberSort軟件分析低風險組和高風險組腎癌患者TME中22種免疫細胞類型的比例。分析免疫調節劑和免疫抑制細胞因子的表達譜。總之，作者證明，低氧相關的風險模型可以用于預測腎癌患者的預后，并反映了腎癌的免疫微環境，這可能有助于改善免疫檢查點抑制劑的整體臨床反應。
腫瘤微環境中的營養供需失衡往往會導致缺氧。缺氧與免疫細胞行為之間的微妙相互作用在腫瘤的發生發展中起著重要作用。然而，低氧與腫瘤微環境之間的功能關系尚不清楚。作者從GSEA數據庫中提取低氧相關的基因，并篩選與結直腸癌預后相關的基因，最終的基因列表包括ALDOB、GPC1、ALDOC和SLC2A3。利用TCGA和GEO數據庫提供的這四個基因的表達水平，以及表達系數，作者建立了一個缺氧風險評分模型。使用風險分值的中位數，作者將兩個數據庫中的患者分為高風險組和低風險組。GSEA用于比較兩組之間的富集度差異。另外，作者使用CiberSort計算方法來分析免疫細胞的滲透。最后，分析了這五個基因與低氧的相關性。總體而言，作者的數據表明，低氧與結直腸癌患者的預后和免疫細胞浸潤率有關。這一發現可能會改善結直腸癌的免疫治療。
急性髓系白血病(AML)是最常見的急性白血病。急性髓系白血病患者的臨床預后往往很差。缺氧可以激活腫瘤中的一系列免疫抑制過程，從而導致疾病和不良的臨床預后。然而，如何評價腫瘤免疫微環境中缺氧的嚴重程度仍是個未知數。在這項研究中，作者從TARGET數據庫和GEO數據庫下載了兒童AML患者的RNA序列和臨床病理數據。為了探索AML的免疫微環境，作者建立了一個預測臨床預后的風險signature。作者的數據顯示，低氧風險評分高的患者總體生存時間較短，這表明低氧風險評分較高與急性髓細胞白血病免疫抑制微環境顯著相關。進一步分析表明，缺氧可作為急性髓系白血病患者的獨立預后指標。此外，作者還發現高危AML組中富集的基因集參與了腫瘤發生。綜上所述，所建立的缺氧相關危險模型可以作為AML臨床預后的獨立預測因子，也可以反映AML免疫微環境的反應強度。
思路總結：
通過上述幾篇文章，我們不難發現缺氧在腫瘤微環境中的發文思路千篇一律。我把幾篇文章思路整理綜合了下，方便大家清晰的理清思路。
加一點“濕實驗”
不得不承認，這種純生信的，文章越來越難發了。這個時候如果能加點“濕”實驗會是你的文章升華不少，審稿人也沒法刁難你。那關于缺氧的檢測方法有哪些呢？基于缺氧基因的檢測。常見的缺氧基因有HIF、CAIX等基因。我們可以用WB、QPCR的方法去驗證這些基因。當然有些人需要在細胞水平和組織水平上做驗證，這時可以用免疫熒光染色和免疫組化來搞定。當然也有更為高級的，對于活體細胞、或者活體組織的觀察我們往往需要熒光探針來進行。比較常見的是基于FRET的熒光探針，FRET檢測的靈敏度使其適用于研究活細胞內的相互作用。他基本原理將熒光染料和能感知氧氣的化合物進行連接。這樣就可以檢測腫瘤內的O2濃度動態的變化。
結語：
缺氧是腫瘤微環境的典型特征，缺氧通過促血管生成等途徑驅動腫瘤的侵襲、轉移和不良預后。回歸到科研來講，通過閱讀上述文獻，缺氧與腫瘤微環境發文是不是很簡單呢？缺氧特征在多種癌癥中具有很強的預測價值。如果你想試試缺氧這一主題，不妨從這里下手，收獲自己的一篇SCI吧~
參考文獻
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