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咚咚咚，生信人2022里的第一個專題來敲門了，他就是備受關(guān)注的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞CAF。且2022已經(jīng)有相關(guān)文章出現(xiàn)(見下圖)，影響因子還不低：雜志Hepatology(IF: 17+)。這篇文章講述了基于實驗發(fā)現(xiàn)CAF可以通過分泌IL6和IL33調(diào)控MDSCs（骨髓源性抑制細(xì)胞）來達(dá)到最佳微環(huán)境以提高癌癥干性。
不得不說有實驗支撐的CAF熱點發(fā)文速度真快。我們接下來的三天內(nèi)會從不同的角度給大家多角度、全方位詳細(xì)介紹CAF的一切，今天主要是講CAF的一些背景感興趣的小伙伴不要錯過了。
癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞
簡述
腫瘤組織中大量的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts, CAFs）為腫瘤的發(fā)展構(gòu)建了良好的環(huán)境（占基質(zhì)細(xì)胞50%以上）。CAFs在癌癥中扮演重要作用：CAFs不僅可通過分泌多種細(xì)胞因子或代謝產(chǎn)物抑制免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移；CAFs 還具有塑造腫瘤外基質(zhì)、形成藥物或治療性免疫細(xì)胞滲透屏障的阻止藥物與免疫細(xì)胞向腫瘤組織的深層滲透，從而降低腫瘤治療效果。因此，通過調(diào)控 CAFs 或克服其屏障作用抑制腫瘤是腫瘤治療的新手段。
一、CAFs的來源、異質(zhì)性、免疫抑制作用
1、來源：主要是由組織中固有成纖維細(xì)胞或星狀細(xì)胞在生長因子，eg轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)刺激作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?CAFs；此外，腫瘤組織中的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）等細(xì)胞也可分化為CAFs（Ref:PMID: 30470818; IF:84）。
2、腫瘤組織中CAFs異質(zhì)性：不同亞型CAFs表面標(biāo)志物表達(dá)情況不同，如成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）、α-平滑肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等。FAP被認(rèn)為是 CAFs 特異性表達(dá)蛋白，因此FAP被廣泛用作靶向CAFs的靶標(biāo)用于腫瘤治療或影像學(xué)診斷。α-SMA是活化成纖維細(xì)胞的標(biāo)志，通常作為靶向CAFs治療效果的一個主要評價指標(biāo)。
3、CAFs免疫抑制機(jī)制：
CAFs 通過分泌各種細(xì)胞因子與其他基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞進(jìn)行信息交流，抑制免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CAFs可分泌一系列細(xì)胞因子: 如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可調(diào)控腫瘤血管網(wǎng)；TGF-β抑制DC成熟、促進(jìn)Treg分化；白細(xì)胞介素6（IL-6）可促進(jìn)MDSC分化，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞；CXCL12使腫瘤細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2和Survivin上調(diào)從而產(chǎn)生耐藥性等；
CAFs可調(diào)控胞外基質(zhì)，對藥物與免疫細(xì)胞的浸潤產(chǎn)生屏障作用。CAFs 通過分泌大量膠原、纖連蛋白等促進(jìn)腫瘤外基質(zhì)固化，抑制由腫瘤組織分泌趨化因子招募的免疫細(xì)胞、抗腫瘤藥物的滲透；
CAFs進(jìn)行糖酵解排出大量乳酸與氫離子，形成酸性微環(huán)境，抑制免疫細(xì)胞活性。此外，CAFs能誘導(dǎo)上皮細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；CAFs 產(chǎn)生的大量細(xì)胞外基質(zhì)還能增加微環(huán)境剛性和間質(zhì)壓力，促進(jìn)腫瘤的侵襲與遷移；CAFs 產(chǎn)生的乳酸和丙酮酸等代謝產(chǎn)物還能作為腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)物質(zhì)，支持腫瘤代謝。
二、腫瘤CAF靶向策略
通過上述介紹我們已經(jīng)知道CAFs 對腫瘤發(fā)展有著重要的促進(jìn)作用。因此，靶向調(diào)控 CAFs的腫瘤治療策略有望抑制腫瘤進(jìn)展。但傳統(tǒng)藥物遞送策略仍存在藥物分布特異性不足、易產(chǎn)生系統(tǒng)毒性等問題從而限制這一腫瘤治療新策略的發(fā)展。納米載體因其具備靶向遞送能力、藥物可控釋放和生物相容性好等特點，應(yīng)用于靶向調(diào)控CAFs治療策略可增強(qiáng)藥物在靶部位的蓄積，提高耐受劑量并增強(qiáng)療效。目前靶向調(diào)控CAFs的腫瘤治療策略主要包括殺傷CAFs、干擾 CAFs 功能和干擾 CAFs 活化。
21年里有意思的CAF文章
Cancer associated-fibroblast-derivedexosomes in cancer progression(Mol Cancer；IF: 27+；21年12月)
在這篇綜述專注于CAF衍生的外泌體在癌癥進(jìn)展中的作用。首先介紹CAFs 在癌癥發(fā)展中的作用以及CAFs如何與TME中的其他細(xì)胞通信。然后描述了CAF衍生的外泌體如何調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和TME的其他細(xì)胞。最后，由于外泌體在腫瘤生長相關(guān)的異質(zhì)生物學(xué)過程并具有治療潛力，作者還討論了外泌體的臨床應(yīng)用，特別是在免疫檢查點治療的增效作用。
中山大學(xué)腫瘤防治中心和香港大學(xué)的關(guān)新元團(tuán)隊在Science Advances雜志上發(fā)表文章《Laminin gamma 2–mediating T cell exclusion attenuates response to anti–PD-1 therapy》揭示了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，抑制T細(xì)胞浸潤，降低PD-1抗體藥物療效的新機(jī)制。
該研究依據(jù)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞 (CAF) 具有高度的異質(zhì)性。缺乏對不同CAF之間功能區(qū)別的全面認(rèn)識，目前仍無法基于患者腫瘤中的CAF制定個體化治療方案。研究建立了一個來自非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者活檢的 CAF 生物庫，其中包含臨床 NSCLC中CAF 的廣泛分子譜。通過對接受相同治療的患者追溯 CAF功能上的異質(zhì)性，確定了三種功能亞型。CAF功能分類與患者對靶向治療的臨床反應(yīng)相關(guān)，也與腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)，為個體化治療提供了指導(dǎo)。以此為靈感，我們是否能基于CAF marker在癌癥中做亞型的研究呢??
今天的CAF專題分享到這里就結(jié)束了，大家讀完后是不是有收獲。如果沒有建議重新看一遍??。總之而言，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞不僅促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移和耐藥，同時參與血管生成、淋巴管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、重構(gòu)微環(huán)境等誘發(fā)癌癥的事件，還對耐藥有十分重要的影響。真是個大壞蛋，說了那么多，研究它SCI肯定沒跑了。
2022年第一個熱點方向
腫瘤CAF個性化思路火熱預(yù)定中
本期參考文獻(xiàn)：
1、Turning foes to friends: targeting cancer-associated fibroblasts
2、Crosstalk between cancer-associated fbroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new fndings and future perspectives
3、Cancer associated-fbroblast-derived exosomes in cancer progression
4、Laminin γ2-mediating T cell exclusion attenuates response to anti-PD-1 therapy
5、Three subtypes of lung cancer fibroblasts define distinct therapeutic paradigms
