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今天給大家帶來一篇研究端粒調節蛋白與癌癥相關性的文章，文章發表在Briefings in Bioinformatics（IF：11.622）上。該研究利用生物信息學的方法，在零實驗的情況下，通過對shelterin在各種癌癥中的表達、突變以及與免疫通路的關系，系統性的研究了shelterin作為靶點以及作為癌癥標志物的可能性。
研究背景
端粒是染色體末端的高度有序結構，在癌癥的發生和發展中至關重要。端粒被一種稱為shelterin的特殊蛋白質復合物所屏蔽。shelterin復合物由名為TRF1、TRF2、RAP1、TPP1、POT1和TIN2的六種蛋白質組成，可防止端粒降解或融合[8–11]。在這個復合物中，TRF1和TRF2是雙鏈端粒DNA結合因子，而POT1直接與單鏈DNA結合。TIN2和TPP1橋接TRF1、TRF2和POT1以穩定復合物。RAP1通過與TRF2相互作用被招募到端粒。
腫瘤細胞的免疫逃逸是腫瘤發生的重要機制。有趣的是，shelterin被發現通過其額外的端粒功能調節晚期癌癥免疫。然而，在癌癥中保護素調節的詳細機制仍然是難以捉摸的。在本文中，研究者調查了33種TCGA癌癥類型的9125名患者中shelterin的基因組、表觀基因組和轉錄組學情況，揭示了shelterin復合物在癌癥中的調節作用和臨床結果的相關性。
研究結果
1、shelterin在癌癥中表達和突變情況
研究方法與結論：1）為了研究癌癥中shelterin組分的基因組特征，首先計算了33種癌癥類型中9125名泛癌隊列患者的體細胞拷貝數改變（SCNA）和突變頻率。shelterin基因的總體DNA改變水平介于2%到7%之間。雖然DNA改變頻率相對較低，但15%的腫瘤至少包含一種類型的改變（圖1B）。
2）通過分析33種癌癥類型的改變模式，觀察到一些癌癥類型比其他癌癥類型表現出更多的改變（圖1C）。
3）TRF1擴增主要發生在LIHC（14.5%）、PRAD（16.5%）和三種泛婦科癌癥中：BRCA（11.3%）、OV（16.4%）和UCS（12.5%）（圖1D）。
4）兩種生殖器官（OV和PRAD）的TRF2、RAP1和TPP1共缺失比例相對較高（兩種癌癥類型均>5%，P<0.001）（圖1E）。TRF2、RAP1和TPP1的共缺失或共擴增與TRF1擴增具有相互排斥的模式（圖1E）。
研究結論：在不同的癌癥背景下，擴增和缺失主要改變shelterin的表達，而基因突變影響除shelterin在腫瘤發生中的表達以外的其他功能。
2、shelterin的基因表達分析揭示了三個患者群和不同癌癥表達水平
研究方法與結論：1）在TCGA數據庫中，獲得了19種癌癥類型。通過檢測腫瘤和正常樣本之間的差異表達，發現shelterin在這些癌癥類型中表現出異質性表達模式（圖2A）。
2）對33種癌癥類型的所有腫瘤樣本的mRNA表達進行無監督一致聚類，出現了三個不同的樣本簇，其中簇A顯示了所有六個shelterin基因的最高表達（圖2B和C）。
3）通過檢查三個簇中癌癥類型的分布，我們發現DLBC、三種神經相關癌癥（GBM、LGG、PCPG）和胸腺主要位于簇A中，而COAD、KICH、LIHC、LUAD、READ在該簇中幾乎耗盡。BRCA和OV主要分布在B群中。SARC、SKCM、THCA、UCS幾乎均勻分布在三個群中（圖2D）。
4）使用了一系列分數來衡量基因組不穩定性的特征，發現具有最高shelterin表達的簇A在所有這些基因組不穩定性得分中表現出最低水平（圖2E-I）。
研究結論：shelterin的表達譜以癌癥類型依賴的方式失調。
3、shelterin相關的生物途徑和免疫信號
研究方法與結論：1）為了探索shelterin相關途徑，對shelterin的表達和每種癌癥類型中所有蛋白質編碼基因的表達進行相關性分析。證實了shelterin是細胞生長和細胞周期的重要調節因子這一事實（圖3A和B）。
2）為了更好地了解shelterin與腫瘤免疫之間的分子聯系，計算了shelterin評分與免疫治療中至關重要的一組免疫調節劑之間的相關性。shelterin評分與各種癌癥中的免疫調節劑具有不同的相關性（圖3C）。
3）在兩項關于晚期黑色素瘤和轉移性尿路上皮癌的數據集中，shelterin在治療前與PD1呈中度正相關（圖3D）。Shelterin與晚期黑色素瘤的不良反應相關，而與轉移性尿路上皮癌的良好反應相關（圖3E）。
4、DNA甲基化、miRNAs和lncRNAs調節shelterin的表達
研究方法與結論：1）為了評估DNA甲基化水平和shelterin mRNA表達之間的關系，對每種癌癥類型的六種成分進行了spearman相關分析。在大多數癌癥中，TRF2、RAP1、TPP1、POT1的DNA甲基化水平與其mRNA表達呈負相關，而TRF1的DNA甲基化水平則呈正相關（圖4A）。
2）大量的miRNA靶向至少兩個shelterin成員，形成了一個相互作用網絡（圖2B）。由于p53途徑與shelterin呈負相關（圖3B），研究者推斷p53可能通過miRNA調節shelterin。
3）檢測p53、shelterin和miRNA之間的串擾，發現p53調控的miRNA的一個子集可以靶向shelterin成員TRF1、TRF2、TPP1、POT1和TIN2（圖4C）。
5、Shelterin預測患者生存率
研究方法與結論：1）在33種癌癥類型中，shelterin與24種癌癥的總生存率顯著相關（圖5A和B）。在ACC、GBM、KICH、LGG、MESO、OV、PAAD、SKCM和胸腺中，觀察到shelterin是一種有利的生存因子（圖5A），而在BLCA、BRCA、COAD、ESCA、HNSC、KIRC、KIRP、LAML、LIHC、PCPG、PRAD、READ、THCA、STAD和UVM中，shelterin與較差的生存率相關（圖5B）。
2）為了進一步探討shelterin與生存率的關系，對所有六個單獨的shelterin基因和綜合shelterin評分進行了cox回歸分析（圖5C）。該分析的結果是，RAP1具有最多的相關癌癥類型，其中9種為陽性。POT1被發現是LAML、LGG、READ和SKCM的不良預后因素。特別是對于LGG，六個shelterin基因中的五個和shelterin評分都可以預測更好的存活率。
研究結論：shelterin可以預測某些癌癥患者的生存率。
6、分析識別潛在的靶向shelterin信號的化合物
研究方法與結論：Connective map 分析確定了潛在的靶向shelterin的化合物。通過在 33 種癌癥類型中設置至少 10 種與 shelterin 相關的嚴格臨界值，發現18種化合物正相關（圖6A），23種化合物負相關（圖6B）。在這些化合物中，發現六種蛋白質合成抑制劑與shelterin呈正相關，這意味著抑制蛋白質合成可能誘導shelterin表達（圖6A）。相比之下，CDK、PLK和mTOR抑制劑是負性調節shelterin的潛在化合物（圖6B）。
研究結論
本文的研究調查了33種TCGA癌癥類型的9125名患者中shelterin的基因組、表觀基因組和轉錄組學情況。對多個層面的數據進行了全面的數據分析：包括體細胞拷貝數改變（SCNA）、點突變、mRNA表達、DNA甲基化、miRNA表達、lncRNA調節、免疫特征、患者生存率和相關化學物。本文對shelterin的綜合分析為理解shelterin生物學提供了豐富的資源，確定了shelterin在治療癌癥中的潛在作用。
全文鏈接：https://academic.oup.com/bib/article-abstract/22/5/bbaa441/6120315?redirectedFrom=fulltext
