欧美日本成人_亚洲一区二区日本_国产污视频在线观看_先锋影视av_99视频+国产日韩欧美_黄页视频在线免费观看_天海翼av在线播放_在线视频精品免费_黄色一级片免费在线观看_国内精品久久久久久久_av动漫网站_日本a级大片

一文帶你了解T細胞發育和分類

最近，關于單細胞測序的文章很多，我發現在閱讀與腫瘤免疫浸潤相關內容的時候，T細胞的發育和分類給我造成很大的閱讀障礙。經過查閱，我發現T細胞有很多的分類，許多T細胞亞群的特征已被明確。通過對T細胞的了解我們能更好的理解免疫治療，幫助我們的科研等。在這里我為大家介紹一下T細胞發育與分類~

T細胞發育與分類——基礎知識

T淋巴細胞（T-lymphocyte）來源于骨髓的多能干細胞。在人體胚胎期和初生期，骨髓中的一部分多能干細胞或前T細胞遷移到胸腺內，在胸腺激素的誘導下分化成熟，成為具有免疫活性的T細胞。

成熟的T細胞經血流分布至外周免疫器官的胸腺依賴區定居，并可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，發揮細胞免疫及免疫調節等功能。T細胞的再循環有利于廣泛接觸進入體內的抗原物質，加強免疫應答，并長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多不同的標志，主要是表面抗原和表面受體。這些表面標志都是結合在細胞膜上的巨蛋白分子。T細胞主要在中樞和外周器官發育分化。

中樞免疫器官——胸腺

• TCR的產生

T細胞，來源于骨髓中的淋巴樣干細胞，在胸腺中發育成熟。在這過程中，T細胞表面會產生T細胞抗原受體（T cell receptor ,TCR），這是所有T細胞表面的表面標志物。根據TCR雙鏈的組合可將TCR分為兩種：

αβ T細胞由α鏈和β鏈構成，是T細胞的主要構成。

γδ T細胞由γ鏈和δ鏈構成。

• 陽性選擇

此時的T細胞時雙陽性的，即同時表達CD4和CD8分子。TCR的αβ 與胸腺基質細胞的MHC結合。

CD4和CD8分子既能和MHC-Ⅱ又能和MHC-Ⅰ分子結合時，雙陽性T細胞凋亡。

CD4和CD8分子不能和MHC-Ⅱ、MHC-Ⅰ分子結合時，雙陽性T細胞凋亡。

MHC-Ⅱ和CD4識別時，發育成CD4的單陽性T細胞

MHC-Ⅰ和CD8識別時，發育成CD8的單陽性T細胞

• 陰性選擇

這一步的目的是為了保證T細胞不隨便攻擊自身的正常細胞。單陽性T細胞如果能識別自身抗原肽-MHC復合物（樹突狀細胞），就發生凋亡。如果不能識別，就順利發育為成熟T細胞。下圖是T細胞在中樞免疫器官的發育情況。

二、外周免疫器官

T細胞在外周的分化是我們要研究的重點，尤其是分類和表面標記物。T細胞的名稱之多的原因就是其分類的角度不同導致的。

• 根據所處的活化階段劃分

初始T細胞（Na?ve T cells，TN）：從未接受過抗原刺激

效應T細胞（Effector T cells,TE）：在外周與抗原接觸，分化為不同的效應T細胞

記憶T細胞（Memory T cells,TM）:一部分TE細胞最終變為TM

• 根據CD4和CD8分子的表達

CD4⁺T細胞：主要為輔助性T細胞（helper T cell,Th）、調節性T細胞（Treg）

CD8⁺T細胞：主要為細胞毒性T細胞（Tc）

• 根據TCR的類型

TCR分為兩種：

αβ T細胞：由α鏈和β鏈構成，是T細胞的主要構成。

γδ T細胞：由γ鏈和δ鏈構成。

• 根據功能劃分

細胞毒性T細胞（Tc/CTL）、輔助性T細胞（Th）、調節性T細胞（Treg）等

T細胞發育與分類——進階知識：

相信通過上述的描述大家對于T細胞的分化發育有了基礎的認識，但隨著科研的進步，人類對于T細胞的認識也不斷深入。這些知識已經不能滿足科研人了，尤其是在單細胞測序如日中天的時候。下面我為大家整理出人傳統αβCD4⁺T、αβCD8⁺T、人類 γδ T細胞的分類、功能及其表面標志物。

人傳統αβCD4⁺T細胞

CD4⁺T細胞在保護我們的身體免受病原體攻擊的適應性免疫中起著關鍵作用。它們可以通過獲得效應型和細胞毒性表型直接發揮保護功能，也可以間接通過釋放不同類型的細胞因子來發揮保護功能，這些細胞因子可以優化持久的CD8⁺T細胞反應，并幫助B細胞產生抗體。

傳統的初始T細胞（Conventional na?ve T cells，Tn）：一旦遇到Ag（抗原），它們就開始增殖并迅速分化為效應性T細胞。病原體清除后，大部分效應細胞死亡，少數則發育成長期記憶細胞。

Treg細胞：攜帶對自身肽具有中等親和力的TCR的T細胞可以逃脫陰性選擇，優先發展為具有免疫抑制能力的CD4⁺T細胞亞群，即調節性T細胞(Treg)亞群。Treg細胞是外周耐受所必需的，基于IL-2受體α鏈(CD25)的結構性高表達和IL-7受體α鏈(CD127)的低表達，Treg細胞可以與傳統的CD4⁺T細胞區分開來。

記憶T細胞（Memory T cells,TM）：根據記憶T細胞的遷移能力和效應功能，記憶T細胞可分為中央記憶(Tcm)細胞和效應記憶(Tem)細胞，前者在次級淋巴器官中再循環，具有較高的增殖能力，后者可立即接觸到周圍組織，并通過產生效應細胞因子而提供快速有效的二次反應。根據CD45亞型CD45RA和CD45RO的互斥表達可以區分初始和記憶淋巴細胞：初始T細胞表達CD45RA而不表達CD45RO；反之亦然，記憶細胞優先表達CD45RO和缺失CD45RA。此外，淋巴歸巢標記物CCR7和L-選擇素(CD62L)將Tn和Tcm從Tem中區分出來。

終末分化效應記憶細胞（T_EMRA）：重新獲得CD45RA表達時，缺乏CCR7(CD45RA⁺CCR7-)干細胞樣記憶(Tscm)細胞：此外，在CD45RA⁺CCR7⁺初始T細胞內發現了一小部分具有高增殖和自我更新能力的記憶T細胞。這些細胞被稱為干細胞樣記憶(Tscm)細胞，根據Fas受體(CD95)的表達，它們可以與真正的初始T細胞區分開來。

輔助性T細胞(Th)：表型的異質性與其多種效應功能密切相關，這些功能確保了病原體的有效清除和宿主保護。

• Tfh細胞表達CXCR5，CXCR5引導它們遷移到淋巴結中的B細胞濾泡，在淋巴結中它們可以與抗原特異性的B淋巴細胞相互作用，支持它們的激活和成熟，從而產生高親和力的抗體。人外周血中可以檢測到Tfh的循環對應物，稱為循環Tfh(cTfh)。
• Th1細胞對細胞內病原體的細胞介導免疫至關重要，可以通過CXCR3的表達來識別，CXCR3是一種趨化因子受體，引導它們歸巢到炎癥組織。另一種具有相似歸巢特性的趨化因子受體CCR5也被用來鑒定這些細胞。
• Th2淋巴細胞負責對大型細胞外病原體(如蠕蟲)的適應性免疫反應，以及對毒液和有毒外源物質的解毒。過度的Th2介導的免疫反應與過敏有關。Th2淋巴細胞富含趨化因子受體CCR3、CCR8，特別是CCR4的表達，而前列腺素D2受體CRTH2僅限于一組終末結合的Th2效應細胞。
• Th17和Th22亞群在對抗胞外病原體(如胞外細菌和真菌)方面起著關鍵作用，它們都缺乏CXCR3，并表達CCR6和CCR4。然而，Th17可以通過殺傷細胞凝集素樣受體CD161(KLRB1)的表達來區分，而Th22表達皮膚歸巢受體CCR10。
• 最后，名為Th1*或Th1/17的淋巴細胞亞群對于抵御細胞內細菌(如分枝桿菌)至關重要。具有介于Th1和Th17細胞之間的中間特征，共表達CXCR3、CCR6和CD161。

因此，單個趨化因子受體的表達不足以識別不同的Th亞群，而需要評估多個標記物的組合或互斥表達。

人傳統αβCD8⁺T細胞

傳統的αβCD8⁺T細胞是我們抵御病毒和惡性細胞的重要組成部分。與自然免疫細胞以非特異性方式對多種病原體作出反應不同，傳統的CD8⁺T細胞通過表達αβTCR對特定的表位具有特異性。CD8⁺T細胞反應通常由次級淋巴器官(SLO)中的APC啟動。原始CD8⁺T細胞在識別其同源抗原后被激活、增殖，并分化為短期效應細胞(short-lived effector cells，SLEC)或記憶性前體效應細胞(memory-precursor effector cells，MPEC)，這些效應細胞可以遷移到周圍組織和炎癥組織，在那里它們可以清除靶細胞。一旦問題得到解決，絕大多數效應性T細胞都會發生凋亡，但一小部分記憶前體細胞會存活下來，并發育成一群長期的記憶細胞。

初始CD8⁺T細胞(Tn CD8)：在胸腺中發育，經過陽性和陰性選擇后在循環中釋放。初始的CD8⁺T細胞被認為是表型單一的，通過CD45基因的CD45RA亞型以及淋巴結歸巢受體CCR7和/或CD62L(L-選擇素)的表達來鑒定。

記憶T細胞（Memory T cells,TM）：與初始細胞相比，記憶T細胞優先表達CD45RO亞型。有人發現了一種具有多能性潛能的記憶T細胞群體，被標記為干細胞記憶T細胞(Tscm) 。Tscm與Tn CD8的區別在于表面受體CD95的表達，CD95可作為記憶性CD8⁺T細胞的通用標志物。這些Tscm最初是從分化程度更高但壽命更長的（CD95⁺CD45RA^-CD45RO⁺CCR7⁺CD62L⁺）中央記憶T細胞(T_CM)中分離出來。分化程度較高的效應記憶T細胞(Tem)通常高水平表達T-bet和其他的轉錄因子，如ZEB2和BLIMP1，而缺乏淋巴樣器官歸巢分子CCR7和CD62L。Tem通常表達趨化因子受體，如CXCR3和CCR5，這使得它們能夠遷移到組織中，在那里可以釋放出快速的細胞毒潛力。

T細胞耗竭（T_TE）：最近發現T細胞耗竭是T細胞分化的一個獨立分支。衰竭是一種細胞狀態，其特征是效應器功能降低。T_TE優先表達高水平的Fractalkine受體CX3CR1，這有助于它們遷移到炎癥組織中。據推測，這種分化途徑是免疫系統在持續抗原刺激的情況下試圖平衡保護和免疫病理的結果，例如在慢性病毒感染和癌癥中。在癌癥患者中，終末耗竭細胞(T_EX)可以通過增加PD-1、TIGIT、TIM-3和LAG-3等抑制性受體的表達來區別于傳統的效應CD8⁺T細胞。T_EX幾乎沒有增殖或自我更新的能力，并且像在慢性感染模型和癌癥中描述的那樣，由表達TCF-1的前體/祖細胞持續產生。這些祖細胞耗竭T細胞（progenitor exhausted T cells, T_PEX）不僅存在于腫瘤中，而且還存在于SLO和健康人的外周血液中，從而表明這種分化軌跡不僅限于癌癥環境，而且是一種針對慢性抗原的分化生理機制。與T_SCM/CM相比，T_PEX具有干細胞樣記憶T細胞的共同特征，包括CCR7、CD27和TCF-1的表達，但同時也表現出耗竭的特征，包括PD1和TIGIT的表達，以及效應功能的減弱^{2, 3}。

人類 γδ T細胞

最近，隨著γδ T細胞在多種疾病中發揮重要作用，如癌癥、自身免疫性疾病和微生物感染，人們對這種細胞的興趣激增。最近還有人發現其在新冠肺炎中發揮了重要的作用⁴。與傳統的αβ T細胞不同，γδ T細胞被描述為對一系列不依賴于MHC蛋白的非肽抗原產生反應。在人類中，γδT細胞通常分為Vδ2⁺和Vδ2?亞群。外周血中的大多數γδT細胞是Vγ9⁺/Vδ2⁺。

人Vγ9⁺/Vδ2⁺T細胞(innate-like)：（Vγ2⁺/Vδ2⁺）胎兒外周血中也存在豐富的Vγ9⁺/Vδ2⁺T細胞，并且有證據暗示了這些γδT細胞發揮先天樣的功能。

人Vδ2^?和Vγ9^?/Vδ2⁺T細胞：確切功能目前尚不清楚，但已經證明它們可以在腫瘤細胞、細菌、寄生蟲和病毒的作用下擴張。Vδ1⁺T細胞在克隆性擴增和異種γ鏈使用時顯示CD27^lo/-CD45RA⁺效應表型。已發現有一種Vδ2⁺T細胞亞群一般不表達Vγ9鏈配對(稱為Vγ9^?/Vδ2⁺T細胞)。

小編總結：

可以說T細胞的發育和分化是免疫細胞最為復雜的、也是最為關注的點。現如今生物科技進步迅速，T細胞的分類也越來越多。無論是腫瘤免疫造福人類，還是從科研的角度解讀免疫學相關知識。都迫切我們需要更全面的認識人體免疫系統。在本文中，我結合資料，架構了人T細胞的發育和分類框架。希望本文可以對大家有一定的幫助~

參考文獻

1. Cossarizza A, Chang HD, Radbruch A, et al. Guidelines for the use of flow cytometry and cell sorting in immunological studies (third edition). Eur J Immunol. 2021;51(12):2708-3145.

2. McLane LM, Ngiow SF, Chen Z, et al. Role of nuclear localization in the regulation and function of T-bet and Eomes in exhausted CD8 T cells. Cell Rep. 2021;35(6):109120.

3. Im SJ, Ha SJ. Re-defining T-Cell Exhaustion: Subset, Function, and Regulation. Immune Netw. 2020;20(1):e2.

4. von Massow G, Oh S, Lam A, et al. Gamma Delta T Cells and Their Involvement in COVID-19 Virus Infections. Front Immunol. 2021;12:741218.