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好了，步入正題，今天咱們來看一篇12月份Frontiers in Immunology(IF:8.786)雜志發(fā)表的一篇文章。FBXW基因家族包含10個成員，它們參與了細胞周期的調控，并腫瘤發(fā)生相關蛋白的泛素化修飾以及降解有關，本文分析了FBXW在泛癌中的表達水平和預后價值，揭示了FBXW基因家族在泛癌中不同的免疫浸潤模式。
材料方法
一、結構分析：研究首先使用MEGA繪制了FBXWs的系統(tǒng)發(fā)育樹，并通過在線工具TBtools可視化，MEME用于分析特征motif，SWISS-MODEL則用來預測FBXWs的三級結構。
二、泛癌分析：作者下載了TCGA泛癌數(shù)據(jù)，做了生存分析、遺傳突變分析、免疫微環(huán)境分析、免疫浸潤和免疫檢查點的相關性分析以及免疫亞型與藥物敏感性的相關分析。
主要結果
一、FBXWs的基因結構
FBXW基因家族是SCF型泛素連接酶的關鍵組成部分，特異性識別底物并參與泛素化降解，從而影響細胞生長、凋亡等。大部分成員位于細胞質和細胞膜中，它們參與了不同的Go功能類，但有共同的domain，都參與了泛素化介導的降解通路。利用10個FBXWs的氨基酸序列構建的系統(tǒng)發(fā)育樹，將該家族分為了三組(圖1.A)，研究還分析了20個保守的motifs的分布情況(圖1.B)，motif 14僅存在于group a中，group b則擁有最多數(shù)量的mptif。此外， FBXW家族成員的外顯子-內含子分布模式也是不同的(圖1.C)。
二、FBXW家族在泛癌中的表達
作者分析了TCGA數(shù)據(jù)集中FBXWs的差異表達情況，結果表明，FBXW1在結腸腺癌（COAD）、膽管癌（CHOL）、肺腺癌（LUAD）、肝細胞癌（LIHC）、前列腺癌（PRAD）和胃腺癌（STAD）中高表達，而在腎乳頭狀細胞癌（KIRP）、腎嫌色細胞癌（KICH）、腎透明細胞癌（KIRC）、多形性成膠質細胞瘤（GBM）、甲狀腺癌（THCA）和子宮內膜癌（UCEC）中則低表達；FBXW2 在CHOL、COAD、頭頸部鱗狀細胞癌（HNSC）、KICH、LIHC、PRAD和STAD等多種癌癥中高表達，在KIRC、LUAD、肺鱗狀細胞癌（LUSC）中表達較低。
總的來說，每個成員基因都在多種癌癥中差異表達。其中，F(xiàn)BXW1/4/9/11在CHOL中表達水平最高(圖3.A)；在泛癌中，F(xiàn)BXW5高表達，F(xiàn)BXW10和FBXW12低表達，其他成員中度表達(圖3.B)，對這幾個基因的相關性分析結果表明，F(xiàn)BXW1和FBXW11在泛癌中的表達顯著正相關，而FBXW5和FBXW7則顯著負相關(圖3.C)，但在BRCA、COAD、LUAD 和 KIRC這幾種癌癥中，F(xiàn)BXW整體表現(xiàn)為正相關，表明了FBXW成員之間復雜的協(xié)同關系。
三、FBXWs表達與臨床特征的關聯(lián)
通過腫瘤分期與FBXW基因表達的相關性分析，研究發(fā)現(xiàn)一些基因在某些腫瘤的早期顯著高表達，如腎透明細胞癌（KIRC）中的FBXW1/12、胰腺癌（PAAD）中的FBXW4、肺鱗狀細胞癌（LUSC）中的FBXW11， 而其他基因則主要在腫瘤晚期表達量增加，如腎上腺皮質癌（ACC） 中的FBXW2、肝細胞癌（LIHC）中的FBXW2/9、肺腺癌（LUAD）中的FBXW5、胃腺癌（STAD）中的 FBXW7等(圖4)。
此外，作者還比較了九種癌癥中，F(xiàn)BXWs在不同亞型間的表達水平(圖5)。大多數(shù)FBXW 的蛋白表達水平在BRCA和KIRC中顯著不同，F(xiàn)BXW1/7在Basal、Her2、LumA、LumB這四種BRCA亞型中的表達水平與類正常亞型相比有顯著差異。
四、FBXWs的預后價值
研究通過COX分析探討了FBXWs的預后風險(圖6)， FBXW1在LGG中是保護基因， FBXW2在KIRC中也是預后保護基因；在ACC、低級別神經膠質瘤（LGG）和PRAD中，F(xiàn)BXW2是高風險因子，F(xiàn)BXW4是KICH和LGG預后的低風險因素；FBXW4在急性髓性白血病（LAML）中是一個有害因素， FBXW5在ACC、嗜鉻細胞瘤和副神經節(jié)瘤（PCPG）和胸腺癌（THYM）中也表現(xiàn)為有害因子；FBXW7在PRAD中為不利因素，F(xiàn)BXW8在KICH中為高危基因，不同癌癥中的FBXWs可能在預后中發(fā)揮著不同的作用。
五、FBXW基因家族的遺傳突變
研究利用cBioPortal數(shù)據(jù)庫，進一步分析了2922例癌癥患者中FBXW基因家族的變異頻率和類型。結果表明，F(xiàn)BXW7/9/11的基因突變率最高，約為7%，F(xiàn)BXW1/4/12的變異頻率最低，僅為 3%(圖7.A)。基因變異類型主要包括擴增、mRNA高表達、突變和深度缺失， FBXW2/5/8/9/10/11的擴增率最高，F(xiàn)BXW1/4/7/12的主要變異類型為mRNA高表達(圖7.B)。
六、FBXWs表達與TME
癌癥干細胞在腫瘤增殖、轉移、上皮-間充質復發(fā)中起著關鍵作用。FBXWs基因的表達與泛癌中DNAss和RNAss呈正相關或負相關關系(圖8.A-B)。例如，F(xiàn)BXW1/8/10的表達與OV中的DNAss 呈負相關，F(xiàn)BXW2與OV中的DNAss則呈正相關。此外，F(xiàn)BXW1/8/10/11與THYM 中的RNAss呈負相關，F(xiàn)BXW7與CHOL、KIRC和KIRP等多種癌癥中的RNAss呈負相關。研究還發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)FBXWs表達與基質評分、免疫評分顯著負相關，與腫瘤純度正相關（圖8.C-F），但各FBXW成員調節(jié)不同癌癥免疫微環(huán)境的能力并不相同。
七、FBXWs表達與免疫浸潤
所有FBXW基因家族的表達都與免疫亞型C1(wound healing), C2 (IFN-gamma dominant), C3
(inflammatory), C4 (lymphocyte depleted), C5 (immunological quiet)和C6 (TGF-beta dominant)顯著相關(圖9.A)。在BRCA、COAD、LUAD和KIRC四種癌癥中，F(xiàn)BXW1在C3和C4中表達更高，F(xiàn)BXW7在C2和C3中表達上調(圖9.B)。FBXW4和FBXW8與COAD中的免疫亞型顯著相關FBXW1/2/4/5/7/8/11在LUAD中存在顯著差異，并且這些基因在C3中過表達；KIRC 中FBXW1/2/4/5/7/9/11/12的表達與免疫亞型相關，F(xiàn)BXW1/2/4/7在C3中表達較高，F(xiàn)BXW5的表達在C5中更高(圖9.C-E)。
有研究表明FBXW1/7通過多種方式參與免疫過程，因此作者進一步評估了免疫細胞浸潤水平和FBXWs表達之間的關聯(lián)。結果表明，FBXW1的表達與NK、CD8-T、細胞毒性、Th1等免疫活性細胞呈顯著負相關，而FBXW7作為抑癌因子與免疫活性細胞呈正相關，與免疫抑制細胞呈負相關(圖10.A–D)。
此外，共表達分析結果表明，在ACC、BLCA、BRCA、PCPG、UCEC和UCS中，F(xiàn)BXW1的表達水平與代表性的免疫標志物呈負相關，而FBXW7則是正相關的(圖11)。
最后，作者還利用CellMiner對藥物敏感性和FBXW基因表達數(shù)據(jù)進行了整合分析。結果表明，F(xiàn)BXW7的表達與Nelarabine和Chelerythrine的藥物敏感性正相關，F(xiàn)BXW11的表達與Imatinib, LDK-378和Palbociclib的藥物敏感性顯著負相關，F(xiàn)BXW9與Dasatinib的敏感性負相關，而與tfdu的敏感性正相關。
總結一下，這篇文章對FBXW基因家族進行了較為綜合的分析，發(fā)現(xiàn)了它們在結構上的差異，以及在癌癥的發(fā)生、免疫、治療中扮演的不同角色，對多種癌癥的治療和預后都有意義。好了，今天的分享到這了，have a nice day!
